Termenul de intersexualitate a fost introdus în biologie în 1917 de către Goldschmidt şi defineşte „un tip de sexualitate care nu este nici masculin, nici feminin, ci ceva între sexe”. Pentru înţelegerea mecanismului patogenic al intersexualităţii este necesar să se reamintească etapele şi nivelurile procesului de sexualizare : sexul genetic cromozomial, sexul gonadic, sexul gonoforic intern, sexul genital extern, sexualizarea neurocomportamentală perinatală, sexul somatic hormonal pubertar şi sexul psihosocial-comportamental.
Intersexualitatea se poate realiza printr-o discordanţă între etapele de sexualizare, între subetapele perioadei embriofetale sau combinat între etape şi subetape.Un exemplu de discordanţă între etapele de sexualizare îl oferă disgenezia gonadală pură, în care cariotipul poate fi masculin, 46 XY, dar gonada nu s-a format, iar tractul genital intern şi extern şi morfotipul sînt feminine.
În pseudohermafroditismul feminin există o discordanţă între sexul genetic feminin, ovare, sexul gonoforic intern feminin şi organele genitale externe masculinoide.Un exemplu de intersexualitate în care apare discordanţa combinată între etape şi subetape este sindromul testiculului feminizant, care prezintă : cariotip XY, testicule, tract genital intern feminin, dar hipoplazic, iar organele genitale externe feminine cu clitoris normal sau hipertrofic. Gonadele secretă hormoni masculini şi feminini, dar receptivitatea organelor ţintă este modificată.
În intersexualităţile determinate de incapacitatea testiculului embriofetal de a secreta androgeni în cantitate suficientă apar anomalii ale tractului genital intern şi (sau) extern. În funcţie de secreţia principiului „antimullerian”, normală, absentă sau deficitara, duetele interne pot fi respectiv masculine, feminine sau ambosexuale. Similar, în funcţie de secreţia principiului „virilizant” (care masculinizează organele genitale externe) în cantitate normală, absentă sau deficitară, organele genitale externe vor fi masculine, feminine sau ambosexuale.
În raport cu asimetria lezională a celor două testicule embrionare şi, de asemenea, în funcţie de combinarea deficienţelor celor două principii antimullerian şi virilizant vor apărea diverse tipuri de intersexualitate.Dintre formele de intersexualitate ne vom referi numai la unele din ele.
SINDROMUL DE VIRILIZARE LA FEMEI
În mod fiziologic, pilozitatea corporală este de trei feluri :
– pilozitate generală (părul capului, gene, sprîncene, peri fini corporali sau lanugo) care este de origine genetică ;
– pilozitatea ambosexuală este cea axilară şi pubiană şi apare la pubertate, fiind de origine corticosuprarenală şi gonadică. Unele fapte pledează că această pilozitate este predominant de origine corticosuprarenală ; ca dovadă, lipsa acestei pilozităţi la adolescenţii addisonieni şi dezvoltarea ei într-un anumit grad la eunuci, cu condiţia ca funcţia corticosuprarenală să fie normală ;
– pilozitatea sexuală este reprezentată de barbă, mustăţi, de cea de pe peretele anterior al toracelui, de pe feţele dorsale ale metacarpienelor şi este sub dependenţa androgenilor testiculari.
Apariţia pilozităţii în exces, la sexul feminin, care respectă topografia feminină este etichetată ca hipertricoză, iar cînd apare şi în alte zone topografice, hirsutism.
Sindromul de virilizare îmbracă forme clinice diferite în funcţie de vîrsta la care apare excesul de hormoni androgeni. Astfel daca acest exces apare încă din viaţa intrauterină, se realizează sindromul adreno-genital congenital prin hiperplazie suprarenală bilaterală ; excesul androgenic apărut la copil determină apariţia unei pseudopubertăţi precoce heterosexuale la fete şi izosexuale la băiat ; excesul de androgeni la femeia adultă realizează virilismul pilar (sindromul Apert-Gallais).
Sindromul de virilizare al femeii adulte constă din apariţia următoarelor simptome:
– de masculinizare ca virilism pilar, acnee, hiperseboree, uneori alopecie, hipertrofie musculară, voce de tonalitate joasă, hipertrofie clitoridiană, creşterea diametrului biacromial faţă de cel bitrohanterian (dacă androgenii au fost în exces încă din perioada prepubertară) ;
– simptome de defeminizare care constau din hipotrofia glandelor mamare sau atrofia lor, diminuarea sau dispariţia adipozităţii feminine, hipoplazia uterină cu oligohipoamenoree sau amenoree secundară, hipoplazia labiilor mici şi deseori, sterilitate secundară ;
– tulburări de comportament sexual.
Din punct de vedere etiopatogenic, sindromul de virilizare complet sau incomplet (fără semne de defeminizare), cu sau fără tulburări menstruale are următoarele forme clinice.
1. Sindromul de virilizare de origine corticosuprarenală.
Acesta poate fi congenital sau dobîndit. Cel congenital prin hiperplazie corticosuprarenală congenitală realizează un sindrom de virilizare complet care se poate prezenta sub următoarele variante clinice :
a) Hiperplazia virilizantă pură în care există un deficit parţial de 21 hydroxilază şi care se poate manifesta la fete, în diverse grade pînă la un tablou de pseudohermafroditism feminin. Elementul fundamental al diagnosticului clinic este prezenţa unui sinus uro-genital, care ne permite să afirmăm originea congenitală a sindromului, adică intervenţia unei virilizări survenită în a III-a sau a IV-a lună de viaţă intrauterină.
b) Virilismul cu pierdere de sare printr-un deficit sever de 21 hidroxilază, este asociat cu o insuficienţă de cortizol şi de mineral-corticoizi. Boala se manifestă la sugarii de 5-7 săptămâni, care prezintă fenomene de hiperandrogenism iar la stress-uri minime fac crize de insuficienţă corticosuprarenală acută severă.
c) Hiperplazia glandelor corticosuprarenale prin deficit de 3 beta dehydrogenază. La naştere, subiecţii atinşi prezintă următorul tablou clinic : băieţii au o dezvoltare genitală masculină incompletă (pseudohermafroditism masculin), iar fetele au organele genitale externe normale.
d) Virilismul cu hipertensiune arterială este datorit unui deficit de 11 hidroxilază, care opreşte biosinteza corticosteroizilor în stadiul de ll-desoxicortizol (compusul S) ce se elimină prin urină ca tetrahidroderivat S (THS) şi în stadiul de 11-dezoxicorticosteron care se elimină prin urină ca tetrahidroderivat DOC. În această formă, gradul de virilizare este mai puţin accentuat ca în virilizarea pură. La fete, în unele cazuri pot apare ciclul menstrual şi o dezvoltare a sînilor.
Sindromul androgenital dobîndit la copil determină apariţia unei pseudopubertăţi precoce heterosexuale la fete şi izosexuaie la băieţi.
Apariţia excesului de androgeni la femeia adultă determină virilismul pilar (sindromul Apert-Gallais). Forma dobîndită a sindromului adrenogenital se realizează fie printr-o tumoare suprarenală androgenică, fie printr-o hiperplazie suprarenală dobîndită sau congenitală cu manifestare tardivă. Dacă tumoarea corticosuprarenală androgenică nu secretă şi testosteron, atunci virilizarea poate să nu fie netă. R. H. Tipton şi colab. au raportat un caz de tumoare suprarenală androgenică care prezenta un hirsutism discret, cu toate că valorile 17-cetosteroizilor erau de 200 mg/ 24 de ore; dar în acest caz, fracţiunea predominantă era dehidroepiandro-steronul care are o putere androgenică slabă.
2. Sindromul de virilizare de origine ovariană
Prima observaţie din literatură este cea a lui C. I. Parhon şi Goldstein (1901) asupra unei bolnave cu virilism pilar şi ovarită sclero-chistică.Virilizarea de origine ovariană se poate produce fie printr-o insuficienţă secretorie de estrogeni cu creşterea raportului de androgeni/estrogeni, fie printr-o secreţie excesivă de androgeni de către celulele tecale sau (şi) celulele din hilul ovarului.
Virilismul pilar prin leziuni ovariene poate fi determinat de unele leziuni. Tumori virilizante de ovar, care sînt rare şi pot fi : arhenoblastoame (adenoame tubulare în hilul ovarului), hipernefroame (tumori ovariene din ţesut suprarenal aberant) sau luteoame. În arhenoblastoame, există o virilizare intensă a bolnavei. Extirparea tumorii duce la apariţia caracterelor sexuale secundare feminine. Hipernefromul este o tumoare foarte rară şi foarte virilizantă. Luteomul determină diverse grade de virilizare şi are un potenţial foarte mare de malignizare.
– Distrofia polichistică ovariană, în care ovulaţia este prezentă se însoţeşte de semne de masculinizare.
– Sindromul Stein-Lewenthal (ovarita sclero-chistică). După M. A. Netter sindromul Stein-Lewenthal se caracterizează prin tetrada simptomatică : spaniomenoree, anovulaţie, ovare mari netede şi dure, hiperandrogenie biologică cu diverse grade de virilizare. În acest sindrom, în sîngele ovarian s-a evidenţiat o creştere a Δ4 androstendionului şi a testosteronului plasmatic. A. Vermeulen şi T. Stoica au găsit testosteronul plasmatic crescut între 105-255 ng/100 ml, faţă de media normalului 36 ± 15 ng/100 ml plasmă.
Virilizarea clinică în sindromul Stein-Lewenthal este datorită creşterii testosteronului plasmatic, fiindcă Δ4 androstendionul în exces nu determină virilism pilar. El dă cel mult hiperseboree, acnee. Dozările radioimunologice de FSH şi LH în plasmă şi urină au evidenţiat în acest sindrom, o secreţie anarhică a celor două gonadotrofine şi îndeosebi o lipsă a picului de LH, care rămîne la valori crescute. Hipertonia secreţiei de LH determină o luteinizare tecală şi o hiperplazie a stromei ovariene care secretă în exces hormoni androgeni cu lipsa ovulaţiei. Etiopatogenia acestui sindrom după M. Gilbert-Dreyfus pare să fie constituţională printr-o absenţă a ciclicităţii secretorii de LH de origine hipotalamică sau printr-o inerţie ovariană primitivă, sau sindromul poate fi dobîndit datorită unei hiperandrogenii oarecare sau secundar unui şoc psihic cu răsunet hipotalamic.
3. Virilismul pilar idiopatic sau constituţional.
Se intîlneşte frecvent la femeile din zona mediteraneană şi caucaziană. Pilozitatea în exces apare pe faţă şi membre, este de intensitate variată şi nu se însoţeşte de tulburări menstruale, 17-cetosteroizii arată valori normale. Dozarea de testosteron plasmatic arată valori normale sau la limita superioară a normalului, însă capacitatea de legare a testosteron-binding-globulinei este diminuată, iar testosteronul liber nelegat este lejer crescut, ceea ce ar explica virilizarea pilară la aceste femei. Pentru mai mulţi autori, virilismul idiopatic ar fi de origine genetică. Unele perturbări enzimatice ar favoriza conversia progesteronului şi a altor steroizi în androgeni.
4. Virilismul pilar prin creşterea receptivităţii tisulare a foliculului pilos.
Foliculul pilos, troficitatea sa şi dezvoltarea firului de păr sînt influenţate de circulaţia sanguină locală, de inervaţia vegetativă simpatică, de metabolismul local şi de receptivitatea la hormonii androgeni. Centrii hipotalamici vegetativi influenţează troficitatea foliculului pilos şi creşterea firului de păr.
Traumatismele psihice se întâlnesc frecvent în antecedentele femeilor cu hirsutism. Parhon şi Baliff au raportat un caz de hirsutism cu tulburări psihice de tip depresiv, la care examenul anatomopatologic a arătat leziuni în zona infundibulară hipotalamică. De asemenea, s-au raportat cazuri de virilism pilar, care au apărut după traumatisme cerebrale, tumori craniene, în cursul unor boli caşectizante, în infecţii cronice (gomă sifilitică, osteomielită) în encefalite, meningite, scleroză în plăci sau după oreion. După mai mulţi autori, stimularea hipotalamică infundibulară poate fi singura cauză a hirsutismului fără nici o participare glandulară. Totuşi, incidenţa virilismului pilar este net mai mare în etapele critice ale femeii, la prepubertate, pubertate, sarcină, menopauză, în care există o hipertonie a sistemului hipotalamo-hipofizar.
În creşterea receptivităţii tisulare a foliculului pilos, la hormonii androgeni, intervine şi echipamentul enzimatic tisular al tegumentelor şi metabolizarea androgenilor. Pubertatea masculină se însoţeşte de o stimulare a enzimelor care permit reducerea nucleului A al testosteronului în 5 alfa şi 5 beta androstandiol, iar la bărbatul normal această activitate enzimatică este mult mai importantă decît la femeie (P. Mauvais Jarvis şi colab.).
La subiecţii cu testicul feminizant, care pot fi consideraţi ca un model de nereceptivitate a foliculului pilos la testosteron, se consideră că există un deficit de 5 alfa reductază, care ar explica lipsa de masculinizare a acestora.
Femeia are un profil metabolic al testosteronului intermediar, între bărbat şi subiecţii cu testicul feminizant. Nu este exclus ca femeile cu virilism pilar zis idiopatic (constituţional) sau cu receptivitate tisulară crescută, să fie dotate cu un echipament enzimatic similar ca şi bărbatul şi să aibă o metabolizare a testosteronului de tip masculin.
5. Virilizarea iatrogenă apare după tratamente cu testosteron propionat în doză totală de 200—300 mg. Este cunoscut că tratamentul cu testosteron, în cancerul de sîn, determină apariţia pilozităţii la nivelul buzei superioare, submentonier, preauricular, acnee facială şi pe torace uneori, alopecie, hipertrofie clitoridiană. De asemenea, după administrarea de androgeni anabolizanţi în doze mari, de ACTH şi hormoni cortizonici şi în unele cazuri de gonadotrofină corionică, poate apare hirsutismul.
Pentru diagnosticul sindromului de virilizare se cer următoarele dozări hormonale, în funcţie de tipul de virilism suspectat clinic : 17-cetosteroizii, cromatograma 17-cetosteroizilor, testosteronul plasmatic, pregnantriolul urinar, tetrahidroderivaţii S şi DOC cît şi probele dinamice de stimulare cu ACTH, de inhibiţie cu dexametazon sau de stimulare cu gonadotrofină corionică sub inhibiţia corticosuprarenalei cu dexametazon (proba Jayle) care ne ajută să diferenţiem virilismul de origine suprarenală de cel de origine ovariană, idiopatic sau prin hiperreceptivitate tisulară.
Diagnosticul diferenţial al sindromului de virilizare se face în cadrul sindromului, pentru precizarea tipului de virilizare : suprarenal, ovarian, idiopatic, prin hiperreceptivitate tisulară şi iatrogen şi cu alte sindroame în care există hirsutism simptomatic cum ar fi : sindromul Cushing, pubertatea precoce heterosexuală, unele intersexualităţi.
În unele cazuri de virilism pilar, sursa androgenilor în exces este mixtă : ovariană şi suprarenală. În 13 cazuri de hirsutism, raportate de M. A. Kirschner şi J. B. Jacobs la care s-a dozat testosteronul plasmatic concomitent, din sîngele venelor ovariene şi suprarenale, la 9 din 13, sursa esenţială a androgenilor era ovariană, iar în celelalte 4 cazuri era mixtă, ovariană şi suprarenală.
Comportamentul psiho-sexual al femeilor cu sindrom de virilizare este de tip feminin dar prezintă unele particularităţi.Libidoul este în general prezent, la majoritatea, fiind exacerbat, iar la unele este diminuat. În timpul actului sexual, partenerele care prezintă semne de masculinizare sînt active, dinamice, deseori preferă poziţiile copulatorii care permit excitarea intensă clitoridiană. Cu toate acestea, deseori, aceste femei prezintă o frigiditate relativă, neputînd obţine orgasmul pe cale vaginală ci numai după o excitaţie intensă şi prelungită clitoridiană. Un procent redus din femeile cu sindrom de virilizare care prezintă hipertrofie clitoridiană sînt predispuse la deviaţii psihice ale comportamentului sexual, cum ar fi lesbianismul activ, dacă vin în contact cu femei ce prezintă acest tip de tulburare comportamentală.
PSEUDO-HERMAFRODITISMUL
Este o intersexualitate caracterizată prin discordanţa dintre sexul genetic cromozomial-gonadic şi sexul gonoforic intern, genital extern şi hormonal pubertar.
În cazul pseudohermafroditismului masculin, bolnavul prezintă testicule şi sex genetic masculin (46 XY) (în marea majoritate a cazurilor), dar are : gonoforele interne, organele genitale externe şi sexualizarea hormonală pubertară fie de tip feminin, fie ambosexual.
Pseudohermafroditismul feminin este o intersexualitate caracterizată prin sex genetic feminin (46 XX), ovare şi fenomene fenotipice heterosexuale (numai organe genitale masculinoide).
Deci pseudohermafroditismul ia numele de masculin sau de feminin după tipul gonadei prezente, care corespunde cu sexul genetic. Frecvenţa pseudohermafroditismului la cele două sexe este apreciată ca fiind egală.
PSEUDOHERMAFRODITISMUL MASCULIN
În acest caz, subiectul prezintă testicule şi sexul genetic masculin dar care coexistă cu organe genitale externe şi tract genital intern de aspect feminoid. Cel mai frecvent, testiculele sînt situate fie intraabdominal în locul ovarelor, fie în canalul inghinal, fie în labiile mari care sînt parţial sau complet fuzionate. Din punct de vedere structural, testiculele sînt alterate disgenetice. Disgeneza orhitică, după Milcu şi colab. ( Milcu ST. M., Maximilian C., Ionescu B. – Endocrinopatiile genetice, București, 1968 ) se poate prezenta sub una din următoarele forme : redusă la o bandă de ţesut fibros, formaţiuni pregonadale medulare, testiculi foarte mici ce prezintă o histologie mai bine diferenţiată dar alterată, testiculi infantili sau normal conformaţi dar cu leziuni ale tubilor şi ţesutului interstiţial sau este prezentă numai o singură gonadă, cea contralaterală fiind absentă, sau înlocuită de un ţesut fibros. Din punct de vedere al tractului genital intern şi al organelor genitale externe, pseudohermafroditismul masculin se poate prezenta sub următoarele forme :
– fie cu organe genitale externe care se apropie mai mult de tipul feminin (clitoris şi vulvă normale dar cu testiculele situate ectopic), vaginul este prezent şi separat de uretră, uter absent, iar la laparotomie se constată formaţiuni mulleriene şi wolffiene) ;
– fie cu organe genitale externe şi interne ambigue (penis mic, cu sau fără hipospadias, labiile de aspect scrotal, sinus urogenital), iar laparotomia evidenţiază formaţiuni mulleriene, uter, trompe, pseudovagin ;
– fie cu organele genitale externe care se apropie mai mult de tipul masculin şi cu tractul genital intern feminin ;
– fie cu organe genitale externe perfect masculine şi numai cu tractul genital intern feminin (uter, trompe) – pseudohermafroditismul masculin intern (Royer şi colab., Linquette şi colab.).
Sexualizarea hormonală pubertară a acestor subiecţi este fie absentă (aspect de eunuc), fie feminoidă, fie masculină, ca în cazul pseudohermafroditismului masculin intern.
Fiziopatologic, diversele forme de pseudohermafroditism masculin se explică prin deficienţa secretorie a testiculului, a factorilor antimullerian şi masculinizant, care în mod normal masculinizează tractul genital intern şi extern. În pseudohermafroditismul masculin intern lipseşte numai secreţia factorului antimullerian.Subiecţii cu pseudohermafroditism masculin a căror organe genitale externe se apropie mai mult de tipul feminin, de obicei sînt declaraţi la starea civilă de sex feminin, avînd o hipertrofie clitoridiană. La pubertate, pot dezvolta caractere sexuale secundare feminine (sîni, adipozitate ginoidă, pilozitate de tip feminin) şi fiindcă au un pseudovagin adoptă comportamentul sexual al unei femei. Dar cu timpul, dacă testiculele secretă androgeni, penisul creşte, virilitatea se afirmă şi comportamentul sexual virează în masculin, cu posibilităţi copulatorii.
TESTICULUL FEMINIZANT
În 1949, Schiller a izolat o formă specială de pseudohermafroditism pe care în 1948 Goldberg şi Maxwell o numesc testicul feminizant. Ulterior Morris în 1953 publică o sinteză a acestui sindrom pe 82 de cazuri adunate din literatură pînă la acea dată şi stabileşte caracterele afecţiunii.
Frecvenţa afecţiunii este diferit apreciată : una la 20 000 de femei (Prader, 1961) ; una la 62 400 (Jagiello şi Atwell, 1962).
Caracterele clinice ale acestei curioase intersexualităţi sînt următoarele:
Aspectul somatic corporal este de tip feminin. Pilozitatea puboaxilară este. în general, absentă sau foarte redusă. Glandele mamare sînt, de obicei, normal dezvoltate, iar uneori sînt hipoplazice. Organele genitale externe sînt feminine, dar deseori sînt infantile sau de aspect prepubertar. Tractul genital intern prezintă un vagin hipoplazic sau acesta lipseşte complet ; clitorisul are o dezvoltare normală sau este hipertrofiat. Absenţa uterului la o „femeie” cu cromatină sexuală negativă este apreciată de către Morris drept o caracteristică a sindromului; de asemenea, absenţa colului uterin, a trompelor sau prezenţa lor în stare vestigială sînt caracteristice. În literatură sînt însă raportate şi cazuri în care uterul şi trompele sînt prezente în diferite stadii de dezvoltare pînă la normal.Gonadele sînt testicule, dar au o poziţie criptorhidică sau ectopică. Uneori intervenţia chirurgicală pentru o hernie inghinală descoperă prezenţa unui testicul. Din punct de vedere histologic, structura gonadelor a fost comparată cu aceea a unor testicule imature. Sexul genetic al acestor „individe” este masculin.
Numeroase studii hormonale au dovedit că în sindromul de testicul feminizant se secretă valori normale de testosteron plasmatic ca pentru un bărbat, dar la aceşti subiecţi se constată o lipsă de receptivitate a organelor ţintă la hormonii masculini. Aceşti subiecţi nu prezintă decît o slabă conversie a testosteronului în androstandiol. După unii autori (Mauvais Jarvis şi colab., 1969), în acest sindrom de testicul feminizant nu există un metabolism extrahepatic al testosteronului şi deficitul de 5-alfa-reductază ar explica absenţa masculinizării.
În privinţa eliminărilor de hormoni estrogeni. acestea sînt similare fie femeii adulte normale, fie bărbatului adult normal, iar uneori sînt crescute sau foarte crescute (Milcu şi colab.). Se pare că în acest sindrom, în prezenţa estrogenilor produşi direct sau indirect de către gonade, există o creştere marcată a capacităţii de legare a globulinei specifice pentru testosteron, care împiedică astfel acţiunea la nivelul organelor receptoare (Dray).
Testiculul feminizant este rareori diagnosticat la naştere sau în copilărie. La vîrsta pubertăţii în marea majoritate a cazurilor se produce o sexualizare feminină, dar ciclul menstrual nu apare şi femeia consultă pentru amenoree primară şi, bineînţeles, sterilitate.
Testiculul feminizant este o boală genetică transmisă numai de femei. Cromatina sexuală este negativă, iar cariotipul este de tip masculin (46 XY).Subiecţii cu testicul feminizant au, din punct de vedere al diferenţierii psihosexuale, fie un comportament masculin, fie unul feminin, uneori ambosexual sau asexual (Ionescu B., Grigorescu A., Stud. Cercet. Endocrinol., 1969).
Theller studiază un caz de testicul feminizant, care la naştere este declarat de sex feminin. La 45 de zile, în urma unei operaţii pentru hernie se descoperă testicule. De atunci este considerat ca băiat şi se cere schimbarea legală a sexului. La 5—7 ani se face corecţia organelor genitale externe (hipospadias vulviform) în sens masculin. La 12 ani se dezvoltă sînii şi adipozitate cu distribuţie feminină. Deşi crescut şi educat ca băiat el se consideră de sex feminin şi deşi nu are experienţă sexuală se simte atras de sexul masculin. La vîrsta de 19 ani solicită schimbarea sexului şi corijarea organelor genitale în sens feminin.
Stojanov relatează că într-un caz de testicul feminizant declarat la naştere de sex feminin şi crescut ca atare, la pubertate se dezvoltă somatic ambosexual (sâni, pilozitate faciotronculară şi hipertrofie clitoridiană), iar neuropsihic are un comportament masculin cu libido crescut şi masturbare cu imagini feminine.În schimb, în cazurile lui Cassano şi Josso, sexualizarea neuro psihică era ambivalentă.
PSEUDOHERMAFRODITISMTUL FEMININ
Pseudohermafroditismul feminin (ginandroidul) se caracterizea; prin prezenţa ovarelor şi a sexului genetic feminin, ooexistînd cu organe genitale externe de aspect masculinoid. Aceste „individe” prezintă un clitoris peniform, cu hipospadias şi cu fuziunea completă a labiilor mari, de aspect scrotiform, fără testicule. Examenul genital arată un uter şi trompe bine formate, un vragin separat şi un sinus urogenital. Caracterele sexuale secundare nu apar decît după pubertate şi sînt de aspect net feminin, iar, uneori, cu elemente de masculinizare somatică. Comportamentul psihic este feminin.
Clasificarea pseudohermafroditismului feminin (PHF) este dificilă. Seringe şi colab. ( Seringe P.H., Bach CH., Loewe S., Hallez J., Veron Fl., – Sem. Hop. Paris, 37, 1961 ) fac o clasificare etiologică :
PHF de origine hormonală :
– hiperplazie congenitală suprarenală ;
– arrhenoblastoamele mamei;
– hormonoterapia mamei cu : progestative, androgeni, estrogeni.
PHF fără cauză endocrină:
– forme teratologice ;
– forme criptogenetice.
Din această clasificare se remarcă că unele pseudohermafroditisme feminine sînt determinate de însuşi organismul femei în etapa embriofetală prin hiperplazia corticosuprarenală congenitală, care secretă hormoni androgeni în exces. Altele sînt determinate de hormonii androgeni de provenienţă maternă (arrhenoblastoamele mamei) sau prin administrarea la mama gravidă a unor hormoni ca : androgeni, progesteron, sau chiar estrogeni. Unii autori (Zaner, Muller,, Overzier şi alţii) au observat apariţia stărilor intersexuale după administrarea în timpul sarcinii de metiltestosteron sau androstendiol. Willkins a susţinut că derivaţii progesteronici devin nocivi cînd sînt administraţi din a doua lună a sarcinii. Postnatal sursa de androgeni virilizanţi poate fi o tumoare suprarenală sau o hiperplazie suprarenală dobîndită, iar, alteori, unele tumori masculinizante de ovar.
Intensitatea şi nivelul la care se manifestă masculinizarea depinde de cantitatea androgenilor, de proprietăţile lor masculinizante și de momentul în care acţionează : în perioada embriofetală determină alterări ale tractului genital intern şi (sau) a organelor genitale externe ; în perioada extrauterină determină numai hipertrofia clitoridiană, virilismul pilar şi hipotrofia caracterelor sexuale feminine.
Malformaţiile tractului genital, produse de virilizarea în perioada embriofetală, au fost clasificate de Prader în 5 tipuri:
Tipul I este rar şi reprezintă manifestarea cea mai discretă a afecţiunii. Vulva este normal formată, lipseşte sinusul urogenital.Hipertrofia clitoridiană este singurul semn patologic.
Tipul II este mai frecvent şi prezintă clitorisul hipertrofiat, un vestibul strîmtorat, în profunzimea căruia orificiile vaginal şi clitoridian sînt foarte apropiate unul de altul. Labiile mari sînt de aspect scrotal, dar separate.
Tipul III prezintă clitorisul voluminos, iar la baza lui se deschide un orificiu care simulează meatul şi are acces într-un sinus urogenital, în profunzimea căruia orificiul vaginal şi cel uretral se află unul lîngă altul. Labiile mari au aspect de scrot parţial fuzionat.
Tipul IV prezintă clitorisul peniform cu prepuţ dorsal, iar pe faţa ventrală există un şanţ care parcurge distanţa de la gland pînă la baza lui, unde se află o deschizătură meatică ; labiile mari sînt de aspect scrotal, dar incomplet fuzionate, iar în uretră se deschide şi vaginul; există prostată.
Tipul V prezintă masculinizarea organelor genitale externe completă. Penisul are prepuţ circumferenţial şi canalizare uretrală totală. Labiile mari sînt sudate, simulînd un scrot, dar gol. Vaginul se deschide foarte sus în uretră. Această formă apare excepţional de rar şi, de obicei, se asociază cu un sindrom de pierdere de sare grav. Deseori aceşti bolnavi mor în primele zile după naştere.
În Clinica de endocrinologie I.M.F.-Bucureşti, Stoica și colab. au avut ocazia să studieze şi să urmărească două surori cu pseudohermafroditism feminin ( T. Stoica şi colab., Stoica T., Bușilă E., Coculescu M., Teodorescu S. – Stud. Cercet. Endocrină, 21, 2, 1970 ). Aceste bolnave s-au internat în spital tardiv, la vîrsta de 21 şi respectiv 25 de ani. Astfel, au avut posibilitatea să observe cum a evoluat pînă la această vîrsta pseudohermafroditismul feminin prin hiperplazia corticosuprarenală congenitală. În cele ce urmează se prezintă aceste două cazuri :
Cazul C. E., sora cea mică, a prezentat ca antecedente patologice amigdalectomie la 10 ani şi apendicectomie la 12 ani. Din prima copilărie a fetei, părinţii au observat malformaţia congenitală a aparatului genital, constînd din clitoris peniform şi lipsa orificiului vaginal. La 12 ani, bolnava este operată în Clinica de ginecologie din Tîrgu Mureş, unde prin laparotomie, se constată prezenţa ovarelor, practicîndu-se deschiderea orificiului vaginal. La 13 ani, bolnava observă apariţia părului pubian şi axilar, iar la 16 ani pilozitatea apare cu intensitate pe faţă. Ciclul menstrual nu apare, glandele mamare nu se dezvoltă, vocea rămîne joasă, iar somatic bolnava ia aspect viriloid cu hipertrofie musculară.Se internează la vîrsta de 21 de ani în Clinica de endocrinologie pentru malformaţii ale tractului genital, amenoree primară, virilism pilar. La examenul obiectiv se constată facies masculinoid (barbă, mustăţi), tegumente aspre, rugoase cu hiperseboree şi acnee pe faţă şi spate. Inserţia părului capului este de tip masculin, cu intrînduri temporale, prezentînd pilozitate pe linia albă şi pe membre. Centura scapulară este foarte dezvoltată atît osos, cit şi muscular, cu diametrul biacromial mai mare cu 7 cm decît cel bitro-hanterian. Glandele mamare sînt atrofiate cu areolele intens pigmentate, înălţimea 159,6 cm ; greutatea 69,2 kg; pulsul 56/min., tensiunea arterială 14,8 cm Hg cu 8 cm Hg. Examenul visceral este normal. Examenul genital arată: pilozitate pubiană de tip masculin, labiile intens pigmentate şi cutate de aspect scrotiform, clitorisul peniform de mărimea unui police cu prepuţ decalotabil, meatul urinar perineal, mucoasa vulvară atrofică, orificiul vaginal deschis prin intervenţie, uter atrofic cu col mic, anexe libere. Examenul genital evidenţiază un sinus urogenital – varianta vagin orb, deschis chirurgical. Ca sex psihosocial şi comportament, bolnava se considera femeie.
Cromatina sexuală : Barr +. Formula cromozomială nu a fost cercetată, dar se ştie din literatură că este 46 XX.
Cromatograma 17-cetosteroizilor (CS) cu 8 fracţiuni :
I, II, III ………………….. 35,29 mg/24 ore ………… 41,9%
IV …………………………. 25,63 mg/24 ore ………… 27,9%
V ………………………….. 13,11 mg/24 ore ………… 14,6%
VI, VII …………………….. 8,62 mg/24 ore ………… 10,1%
VIII ……………………….. 3,83 mg/24 ore ………… 4,5%
––––––––––––
17-CS totali 86,48 mg/24 ore
Raportul A/E (androsteron/etiocolon) = 1,8.
Se constată că valoarea foarte mare de androgeni provine, îndeosebi din corticosuprarenale (fracţiunile I, II, III).
Dozarea 17-OHCS (P.S.) = 6,71 mg/24 de ore, deci normală.
Proba de inhibiţie cu cortizon 100 mg/zi, timp de 10 zile a arătat:
– valorile de bază ale 17-CS = 72,6 mg/24 de ore ;
– valorile după inhibiţie ale 17-CS = 4,68 mg/24 de ore.
După corticoterapie cu prednisolon 10 mg/zi timp de 20 de zile, 17-CS totali au fost 13,72 mg/24 de ore, iar după încă 2 săptămîni de tratament au scăzut la 3,68 mg/24 de ore. Bolnava pleacă din spital cu indicaţia de a continua tratamentul cu prednisolon 10 mg/ zi, 5 zile pe săptămînă şi 2 zile pauză. După 3 luni revine la control, cu care ocazie se constată : striaţiuni purpurice pe flancuri (consecutive oorticoterapiei), virilismul pilar staţionar, persistenţa amenoreei primare. Se instituie tratament cu Sintofolin tablete de 1 mg, 3 pe zi, timp de 20 de zile, în speranţa creşterii tractului genital intern şi a apariţiei menstrei, dar fără rezultate. În această perioadă nu s-a mai efectuat corticoterapia şi s-au controlat din nou 17-CS totali (42,3 mg/24 de ore). La ieşirea din spital se reia tratamentul cu prednisolon 10 mg/zi, care se administrează discontinuu, timp de un an, după care se controlează din nou cromatograma 17-CS cu 8 fracţiuni, care arată următoarele valori :
I. II, III ………………….. 9,02 mg/24 ore
IV …………………………. 4,03 mg/24 ore
V ………………………….. 4,5 mg/24 ore
VI, VII …………………….. 1,66 mg/24 ore
VIII ……………………….. 1,15 mg/24 ore
––––––
17-CS totali ……………….. 19,36 mg/24 ore
Se constată deci o normalizare a fracţiunilor cromatogramei 17-CS.În concluzie, pe baza examenului clinic genital şi a explorărilor hormonale statice şi dinamice, s-a pus diagnosticul de sindrom adrenogenital congenital, pseudohermafroditism feminin, prin hipoplazic corticosuprarenală congenitală.
Cazul C. D. Sora mai mare a primei bolnave se internează în clinică la vîrsta de 25 de ani. Antecedente patologice : rujeolă în prima copilărie şi febră tifoidă la 11 ani. Motivele internării sînt similare cu cele ale cazului precedent : malformaţii ale tractului genital, amenoree primară, virilism primar.
De asemenea, din anamneză reiese că malformaţiile genitale au fost observate din prima copilărie. La 13 ani a apărut pilozitatea axilară şi pubiană. Tot la această vîrsta se dezvoltă glandele mamare, dar menstruaţia nu apare, motiv pentru care la vîrsta de 17 ani, bolnava este examinată de un medic, după indicaţia căruia i se face un tratament cu foliculină, dar fără rezultat. La vîrsta de 20 de ani, apare pilozitatea pe faţă şi spate ; este examinată de un chirurg, care intervine deschizînd vaginul, apoi timp de 5 ani nu mai face nici un fel de tratament. La internarea în clinica de endocrinologie examenul genital a arătat : pilozitate pubiană de tip intermediar, labii de aspect scrotiform, clitoris cît un police cu prepuţ decalotabil, meat urinar perineal, vagin hipotrofic, uter mic, anexe libere. Deci similar cu sora ei, bolnava prezintă din punct de vedere genital, un sinus urogenital – varianta vagin orb, deschis chirurgical.
Cromatina sexuală : Barr +, iar 17-CS = 60,84 mg/24 de ore. Proba de inhibiţie cu cortizon 100 mg/zi X 10 zile a arătat:
– valorile de bază ale 17-CS = 73 mg/24 de ore ;
– după probă 17-CS = 7,25 mg/24 de ore.
Cromatograma 17-CS cu 8 fracţiuni a arătat valori crescute mult ale fracţiunilor I, II şi III de provenienţă corticosuprarenală.Se face tratament cu prednisolon 10 mg/zi timp de o lună, după care apare menstruaţia, care ulterior se repetă regulat la un interval de aproximativ 30 de zile (în cursul corticoterapiei discontinui).În concluzie, diagnosticul care s-a stabilit a fost : sindrom adrenogenital congenital, pseudohermafroditism feminin prin hiperplazie corticosuprarenală congenitală.
HERMAFRODITISMUL ADEVĂRAT
Hermafroditismul adevărat este foarte rar. Pînă în 1965 erau publicate numai 171 de cazuri (Muller). Coexistenţa la un subiect a ambelor structuri gonadice, ovar şi testicul, care prin activitatea lor secretorie determină o sexualizare ambosexuală cu o predominanţă spre unul din sexe, defineşte hermafroditismul adevărat. Această sexualizare ambivalenţă este prezentă la nivelul organelor genitale externe şi interne, a gonadelor şi a caracterelor sexuale secundare.
În hermafroditismul adevărat, gonadele pot fi testicul de o parte şi ovar de cealaltă parte, sau poate să existe o structură mixtă denumită ovotestis care conţine structuri ovariene şi testiculare. De obicei ovarul de aspect normal corespunzător vîrstei este situat în micul bazin, uneori într-un sac hernial şi excepţional, are o poziţie scrotală ; în 2/3 din cazuri, ovarul este normofuncţional, iar în 1/3 din cazuri este hipoplazic, de aspect prepuberal sau aplazie . Testiculul este situat de regulă, în scrot, uneori într-un sac hernial inghinal şi excepţional în micul bazin.
Din punct de vedere macroscopic, aspectul său pare a fi normal, iar în unele cazuri se aseamănă cu testiculul din criptorhidie. Din punct de vedere histologic prezintă modificări lezionale îndeosebi a liniei seminale cu elementele germinale nediferenţiate ; în unele cazuri sînt prezente numai celulele Sertoli. Totuşi mai mulţi autori au raportat în unele cazuri existenţa procesului de spermatogeneză în diferite stadii evolutive mergînd pînă la spermatozoizi. Ţesutul interstiţial Leydig este normal reprezentat; uneori este hiperplazic, iar alteori are un aspect regresiv.
Formaţiunea ovotestis, cel mai frecvent situată intraabdominal în dreapta şi mai rar intrascrotal, conţine atît structuri ovariene cît şi testiculare şi se poate prezenta sub una din următoarele modalităţi :
– gonadă unică dar bilobată în care un perete fibros separă cele două structuri, ovariană şi testiculară ; uneori, gonada unică are aspectul macroscopic de ovar dar la periferie este constituită din ţesut ovarian şi central din ţesut testicular, sau dispoziţia structurilor gonadice este inversă ;
– în unele cazuri, gonadele sînt situate de aceeaşi parte, separate şi au fiecare o altă poziţie, formaţiunea testiculară, in scrot şi cea ovariană intraabdominal.
După cum relatează mai mulţi autori în majoritatea cazurilor, structurile ovariene sînt mai bine reprezentate decît cele testiculare.
După modul cum sînt dispuse gonadele şi duetele interne, Guinet şi Putelat propun următoarea clasificare :
1. Hermafroditismul alternant care prezintă de o parte, un ovar mai bine dezvoltat în contact cu trompa şi contralateral, un testicul cu epididim, deferent şi vezicule seminale. În mod constant există uter. Aspectul organelor genitale externe este predominant masculin.
2. Hermafroditismul bilateral prezintă ovotestis bilateral, de obicei în poziţie simetrică ; gonadele sînt de tip feminin cu trompe şi uter la care se asociază un deferent.
3. Hermafroditismul unilateral se caracterizează prin prezenţa unui ovotestis de o parte şi o gonadă sau absenţa gonadei, contralateral.
Din analiza statistică a 98 de cazuri de hermafroditism studiate de Guinet şi Putelat , frecvenţa modalităţilor de combinare a gonadelor a fost : hermafroditism alternant 30 de cazuri, hermafroditism bilateral 22 de cazuri şi hermafroditism unilateral 46 de cazuri.
În ceea ce priveşte dezvoltarea tractului genital intern (gonoforiile interne) acestea sînt ambisexuale. De partea ovarului se dezvoltă constant numai trompe cu pavilioane normale, iar de partea testiculului se dezvoltă fie exclusiv epididim, deferent, uneori şi vezicule seminale ; fie duete wolffiene şi mulleriene coexistente ; fie lipsa formaţiunilor wolffiene în caz de hermafroditism cu testicul în poziţie abdominală cu o trompă de aceeaşi parte (observaţia lui Bromwich), fie lipsa ambelor derivate wolffiene şi mulleriene.
În caz de ovotestis bilateral, gonoforiile interne sînt în mod constant feminine şi bine constituite.
Organele genitale externe ale hermafrodiţilor, din punct de vedere al diferenţierii sexuale pot fi feminine sau apropiate de cele masculine sau ambigui.
Quinet şi Putelat descriu 4 tipuri de hermafroditism după gradul diferenţierii masculine sau feminine, a organelor genitale externe:
– Tipul I are o diferenţiere feminină – (fantă vulvară delimitată de labiile mari şi mici, vagin, uter şi orificiu uretral şi vaginal separate). Subiectul posedă doar o hipertrofie clitoridiană şi la vîrsta maturizării sexuale va avea ciclu menstrual şi sînii bine dezvoltaţi.
– Tipul II prezintă o ambiguitate a organelor genitale externe dar păstrează aparenţa feminină. Labiile sînt de aspect scrotal, hipospadias perineal; deschiderea joasă a vaginului de tip sinusian ; organ penoclitoridian de 4-7 cm. Subiectul are un vagin rudimentar şi va avea ciclul menstrual şi glande mamare dezvoltate.
– Tipul III prezintă organe genitale externe ambigue, dar cu o predominanţă masculină : labioscrotum ; hipospadias peroscrotal sau penian, deschiderea vaginului sus în uretră, organ penoclitoridian ca în tipul II. Ciclul menstrual dacă va veni, va avea caracterul unui uretrovagin. In unele cazuri, se poate palpa prostata.
– Tipul IV. Prezintă organe genitale externe masculine : scrot normal, penis normal conformat şi canalizat pînă la extremitatea sa de către uretră. Scrotul poate fi gol sau în el se află una sau ambele gonade. Vaginul se deschide fie sus, în uretră sau este obstruat. Subiecţii atrag atenţia tardiv, cînd se dezvoltă sînii (2/3 din cazuri) şi cînd apare uretrovagin sau dureri ritmice. În unele cazuri, prostata se palpează.
Existînd mai multe tipuri de diferenţiere a organelor genitale externe, diagnosticul de hermafroditism, la naştere, este dificil. Marea majoritate a acestor subiecţi după naştere, sînt declaraţi de sex masculin. O dată cu venirea pubertăţii şi postpubertar, cei mai mulţi hermafrodiţi dobîndesc şi caractere sexuale secundare feminine. Jumătate dintre cei care prezintă glande mamare dezvoltate, acuză sîngerări menstruale, dacă calea genitală comunică cu exteriorul sau prezintă uretroragii periodice. În cazul existenţei sinusului urogenital, sau au dureri abdominale periodice sau episodice, ce pot fi considerate ca echivalenţe menstruale.
Cazul de hermafroditism studiat de Urechia şi Ţeposu ( Urechea C. I., Țeposu E., Presse med. 41, 1933 ) se prezentase la consult ca un bărbat care acuza colici abdominale lunare. Laparatomia exploratoare în acest caz a evidenţiat un ovar activ de o parte, cu un rudiment de uter care se congestiona ciclic, iar în cealaltă parte s-au găsit tract genital masculin şi testicul. Exereza ovarului a rezolvat problema colicilor abdominale. Cazul menţionat de Lindvall-Vahgren ( citat de Săhleanu V., Măicănescu-Georgescu M., Introducere în sexologia masculină, Ed. med. București, 1966 ) era în vîrsta de 19 ani, se socotea bărbat, era logodit şi prezenta sîni şi pierdea sînge prin uretră lunar.
Între cele două gonade diferite ale hermafroditului se pare că există o interdependenţă ( Milcu ST. M. Maximilian C., Ionescu B., Endocrinopatiile genetice, Ed. Acad R.S.R., București, 1968, p.418 ), deoarece în cazul prezentat de Urechia şi Ţeposu ovariectomia a fost urmată de un puseu de creştere a testiculului. În cazul lui Zacharia (1955), (citat de Săhleanu) după eliminarea testiculului, au apărut menstrele şi s-au dezvoltat sînii. În privinţa comportamentului psihosexual al hermafrodiţilor, acesta este determinat de sexul declarat la starea civilă, după naştere, şi ulterior, condiţionat de mediul social. Se citează şi cazuri de hermafroditism care au dus o viaţă sexuală alternativă.
Sexul genetic
După Şt. M. Milcu şi colab. ( Intersexualitatea , conferința anuală de genetică animală, București 1970 ), cariotipul XX a fost găsit şi semnalat în literatură de 25 de ori, XY de 6 ori, iar în alte cazuri s-au găsit : XXY, XX + fragment de Y, XO/XY, XX/XY, XX/XX + extrauzom mic, XX/XXY, XO/XY/XX etc.
Etiopatogenia hermafroditismului adevărat
Este ştiut că disgenezia gonadică apare fie ca urmare a unei mutaţii genetice, fie prin alterarea unuia din gonozomi. fie prin prezenţa unui mozaic cromozomial. Mozaicurile cromozomiale citate mai sus pot explica apariţia hermafroditismului adevărat, cu dezvoltarea celor două gonade de sex diferit. Sînt mai greu de explicat cazurile de hermafroditism adevărat cu cariotip XX sau XY ; se suspectează totuşi că aceşti subiecţi sînt purtătorii unui mozaic nedepistat.
Conduita terapeutică în faţa unei intersexualităţi organice se inspiră din teoria lui Money şi Wilkins. Dacă subiectul intersexuat este un copil, alegerea sexului va fi dictată de posibilităţile chirurgicale plastice, urmînd ca ulterior, părinţii să educe psihosexuaî copilul, în sensul rectificat chirurgical. Dacă este vorba de un adult cu intersexualitate, medicul va respecta opţiunea sexuală a bolnavului, adică sexul lui psihosocial-comportamental pe care şi l-a format şi în acest caz chirurgul va încerca numai să armonizeze plastic organele genitale, în sensul sexului pe care îl oonsideră subiectul.
Tratamentul chirurgical al hermafroditismului este delicat. După C. Cliachar şi R. Tassy (1963), în formele de hermafroditism cu ambiguitate marcată sexuală, posibilităţile chirurgiei permit mai uşor reconstituirea feminină, care constă din corectarea hipertrofiei clitoridiene, permeabilizarea vaginală sau neovagin, uneori corectarea deschiderii uretrei şi crearea unui perete vezico-vaginal şi rezecţia părţii testiculare gonadice. Pentru reconstituirea masculină, trebuie redată rectitudinea penisului, rezolvarea hipospadiasului, rezecţia ovarului, corectarea ectopiei testiculare.
(Tudor Stoica, Ed. medicală, 1975)
Ultimele 5 articole: